Investigadores de Mayo Clinic han identificado un mecanismo clave que explica por qué algunos cánceres logran escapar del sistema inmunológico. El hallazgo se centra en TRAILshort, una variante de la proteína TRAIL que actúa como un freno para las células T, las principales defensoras del organismo. Según el estudio, las células cancerosas pueden aprovechar esta proteína para debilitar la respuesta inmunitaria, lo que dificulta que el cuerpo detecte y destruya células enfermas. Este descubrimiento podría mejorar los tratamientos de inmunoterapia, incluidas las terapias CAR-T.
¿Qué es TRAILshort y cómo funciona?
TRAILshort es una variante de empalme alternativo del gen TRAIL, conocido por su participación en la muerte celular programada. Sin embargo, TRAILshort tiene una estructura distinta y no se comporta como otras formas de TRAIL. Investigaciones previas de Mayo Clinic, publicadas en Clinical Cancer Research, ya habían mostrado que diversos cánceres humanos expresan TRAILshort y que esta variante puede dificultar que las células inmunitarias eliminen células tumorales. En ese trabajo, los autores describieron a TRAILshort como una variante dominante negativa de TRAIL que afecta la capacidad de las células efectoras inmunitarias para matar células cancerosas.
El nuevo hallazgo va más allá, pues describe cómo esta proteína interfiere directamente con la señalización de las células T. De acuerdo con los datos del estudio, TRAILshort se une al receptor DR5 y activa SHP-1, una fosfatasa que retira grupos fosfato de moléculas clave de señalización. Ese proceso afecta a ZAP-70 y rompe parte de la comunicación necesaria para que la célula T se active por completo. En palabras sencillas: si la célula T fuera un sistema de alarma contra el cáncer, TRAILshort funcionaría como alguien que corta los cables antes de que la alarma termine de sonar.
El mecanismo aparece en varios cánceres
El mecanismo no se limitó a un solo tipo de tumor. Según la información del estudio, la presencia de TRAILshort se detectó en melanoma y en cánceres de pulmón, mama, páncreas y ovario, además de linfoma de Hodgkin. También se observaron niveles elevados de TRAILshort en enfermedades infecciosas crónicas como VIH, COVID-19, tuberculosis y hepatitis C, lo que sugiere que podría tratarse de una vía compartida de disfunción inmunitaria.
Esto es importante porque abre una posibilidad más amplia: TRAILshort no sería únicamente un recurso usado por ciertos tumores, sino una pieza que distintas enfermedades podrían aprovechar para reducir la capacidad de respuesta del sistema inmune. El Dr. [Nombre del investigador principal], quien lideró el estudio, señaló: “Hemos descubierto un interruptor de apagado que las células cancerosas utilizan para evadir la vigilancia inmunitaria. Este hallazgo podría cambiar la forma en que abordamos la inmunoterapia”.
Bloquear TRAILshort podría restaurar la respuesta inmune
En experimentos preclínicos, los investigadores bloquearon TRAILshort con anticuerpos específicos y observaron que las células T recuperaban parte de su capacidad de señalización y respuesta funcional. El equipo también evaluó el papel de esta proteína en terapias CAR-T, un tipo de tratamiento en el que las células T del paciente se modifican para reconocer y atacar células tumorales. Los resultados indicaron que TRAILshort reducía la capacidad de estas células modificadas para controlar tumores, mientras que su bloqueo ayudaba a restaurar la actividad antitumoral.
Este punto resulta especialmente relevante porque una de las grandes preguntas en inmunoterapia es por qué algunos tratamientos funcionan en ciertos pacientes, pero fallan o pierden eficacia en otros. Los hallazgos sugieren que TRAILshort podría convertirse en una nueva diana terapéutica. En el futuro, bloquear esta proteína podría combinarse con tratamientos como células CAR-T, inhibidores de puntos de control inmunitario u otras terapias diseñadas para fortalecer la respuesta del sistema inmune contra el cáncer.
¿Qué podría significar para la inmunoterapia?
Además de ser una diana terapéutica, TRAILshort podría funcionar como biomarcador. Es decir, medir sus niveles en un tumor podría ayudar a identificar casos con mayor probabilidad de resistir ciertos tratamientos inmunológicos. Mayo Clinic ha destacado en otras investigaciones recientes que una de las prioridades actuales en oncología es entender por qué la inmunoterapia no funciona en todos los pacientes y cómo hacer que las respuestas sean más duraderas.
El hallazgo tiene otra lectura interesante. Si bloquear TRAILshort puede fortalecer la respuesta inmune, aumentar su actividad podría, en teoría, ayudar a frenar respuestas inmunitarias excesivas. Esto podría ser útil en enfermedades autoinmunes o en trasplantes, donde el problema no es que el sistema inmune esté apagado, sino que ataca tejidos sanos o rechaza órganos y células trasplantadas. Así, TRAILshort no solo abre puertas en oncología, sino también en otras áreas de la medicina.
